G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞表面的信号转导器，调控多种生理与病理过程。

2026年2月24日，湖南大学唐小龙独立通讯在Cancer Research 在线发表题为“Stress-Induced ADGRL4 Orchestrates Tumor Progression and Metastasis by Inhibiting YAP1 Signaling and Activating Angiogenesis”的研究论文。该研究鉴定出黏附型GPCR家族成员ADGRL4是肿瘤适应应激的关键调控因子。细胞应激通过经典JNK-ATF2/c-Jun通路诱导ADGRL4表达。ADGRL4水平升高会限制肿瘤扩张并强化肿瘤抑制状态，而其缺失则会加速肿瘤生长与转移。机制上，应激诱导的N端片段脱落激活了ADGRL4的C端片段，后者与Gαs偶联，刺激cAMP-PKA信号通路，进而抑制YAP1活性。

在ADGRL4缺失的情况下，过度激活的YAP1与β-连环蛋白形成转录复合物，重编程细胞外基质（ECM）信号以绕过肿瘤抑制并驱动生长。值得注意的是，虽然应激诱导的ADGRL4通过削弱增殖活性来抑制肿瘤生长，但它同时降低了化疗敏感性并促进血管生成，从而增加了复发风险。因此，ADGRL4作为一种应激传感器，整合了YAP1信号与肿瘤血管生成，调控肿瘤抑制状态与促瘤状态之间的平衡，为治疗诱导的肿瘤进展提供了机制性见解。

肿瘤持续暴露于缺氧、化学治疗、营养剥夺及氧化还原失衡等应激环境因素中。为在这些不利条件下存活，癌细胞启动了适应性应激反应通路。越来越多的证据表明，这些适应性改变对恶性肿瘤的进展、治疗抵抗、复发及转移至关重要。因此，阐明应激反应机制及其对恶性表型的贡献，对于开发有效疗法具有重要意义。

细胞在应激状态下迅速激活保守的信号通路。其中，Jun N-末端激酶（JNK）及c-Jun/AP-1轴在细胞增殖、分化及应激诱导的细胞凋亡中发挥核心作用。AP-1家族包括Jun、Fos和ATF2亚家族，其活性受到转录调控、翻译后修饰以及与丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）交互作用的严格调控。在MAPK家族中，ERK1/2通常由受体酪氨酸激酶激活并促进增殖，而JNK和p38则主要响应应激及病原性刺激。这些MAPKs调控不同的AP-1组分：JNK磷酸化c-Jun，ERK激活c-Fos，JNK/p38调控ATF-2，从而使AP-1能够介导广泛的生物学反应。

ADGRL4的缺失促进了体内肿瘤的生长和转移（图片源自Cancer Research ）

G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的细胞表面信号转导蛋白家族，调控多种生理和病理过程。尽管已有广泛研究，但GPCRs及其相关的异源三聚体G蛋白在肿瘤发生发展中的作用仍未完全阐明。孤儿粘附GPCR（aGPCR）ELTD1，亦称为粘附G蛋白偶联受体L4（ADGRL4），其结构包含一个具有表皮生长因子（EGF）样重复序列的胞外结构域（ECD）、一个GPCR自水解诱导（GAIN）结构域以及一个七次跨膜结构域（7TMD）。

GAIN结构域在保守的GPCR蛋白水解位点（GPS）发生自水解切割，产生一个仍以非共价方式与受体相连的ECD。ADGRL4涉及多种生物学过程，包括血管生成、心脏肥大和脂质代谢。ADGRL4最初被鉴定为在内皮细胞中高表达，并在肿瘤血管系统中扮演关键角色。其在肿瘤内皮中表达升高已被提议作为抗血管生成靶点，研究表明，在卵巢癌和胶质瘤模型中敲低或抗体阻断ADGRL4可降低血管密度。在小鼠乳腺癌模型中，ADGRL4增强血管灌注并促进免疫抑制微环境的形成。然而，ADGRL4如何被调控及其是否参与癌细胞固有的应激反应，目前尚不清楚。

本研究揭示了一个保守的应激反应机制：ATF2/c-Jun诱导的ADGRL4通过Gαs–YAP1信号通路抑制肿瘤增殖状态，而其脱落的N端片段则促进血管生成。在评估ADGRL4的癌症治疗潜力时，应审慎考虑这一先前未被认识的双重功能。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4574